Étude de phase III, randomisée, en ouvert, évaluant l'efficacité et la tolérance du divarasib associé au pembrolizumab par rapport au pembrolizumab associé au pemetrexed et au carboplatine ou au cisplatine chez des patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé ou métastatique, non précédemment traité et présentant une mutation KRAS G12C

1. Pourquoi l'étude clinique Krascendo-2 est-elle nécessaire ?

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est le type de cancer du poumon le plus courant. Le CBNPC se développe généralement dans les tissus qui tapissent les poumons et peut s’étendre aux ganglions lymphatiques adjacents et à d’autres organes. Le premier traitement recommandé du CBNPC qui s’est propagé comprend un type de médicament qui aide les défenses naturelles d’une personne (le système immunitaire) à attaquer les cellules cancéreuses, appelé « immunothérapie ». L’immunothérapie, telle que le pembrolizumab, est généralement administrée avec une chimiothérapie à base de platine. Environ 1 personne sur 10 atteinte d’un CBNPC présente une modification spécifique (mutation) de leur gène KRAS appelée mutation KRAS G12C. Cela entraîne une croissance incontrôlée des cellules cancéreuses. L’association d’une immunothérapie et d’un traitement ciblant cette mutation pourrait être plus efficace que le traitement actuellement recommandé pour le CBNPC présentant ce type de mutation. Cette étude évalue une association de médicaments appelée divarasib plus pembrolizumab. Elle est développée pour traiter le CBNPC non précédemment traité et qui s’est propagé à d'autres organes. Le divarasib est un traitement ciblé qui pourrait être efficace contre le CBNPC présentant une mutation KRAS G12C. Le divarasib est un médicament expérimental. Cela signifie que les autorités de santé (comme la Food and Drug Administration aux États-Unis et l’Agence européenne des médicaments) n’ont pas donné leur autorisation pour la commercialisation du divarasib pris en monothérapie ou en association avec le pembrolizumab pour le traitement du CBNPC. Cette étude vise à comparer les effets du divarasib en association avec le pembrolizumab à ceux du traitement recommandé de première ligne (pembrolizumab en association avec la chimiothérapie) chez des patient(e)s atteint(e)s d’un CBNPC présentant une mutation KRAS G12C qui s’est propagé.

2. Qui peut participer à l’étude Krascendo-2 ?

Les personnes âgées d’au moins 18 ans qui n’ont pas été traitées précédemment pour un CBNPC qui s’est propagé peuvent participer à l’étude si elles ne peuvent pas être traitées par chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie dans un but curatif. Le CPNPC doit également présenter une altération appelée « G12C » du gène KRAS. Les personnes ne peuvent pas participer à cette étude si elles sont atteintes d’un type de CBNPC qui prend naissance dans des cellules plates appelées cellules squameuses, si le CBNPC s’est propagé au cerveau ou à la moelle épinière de manière symptomatique, ou si le CBNPC présente d’autres modifications de certains gènes pour lesquels il existe des traitements spécifiques. Les femmes enceintes ou allaitantes ne peuvent pas participer à l’étude.

3. Comment va se dérouler l'étude Krascendo-2 ?

Les personnes feront l’objet d’un processus de sélection afin de vérifier si elles sont aptes à participer à cette étude. La période de sélection aura lieu 1 mois avant le début du traitement. Les participant(e)s à cette étude clinique seront réparti(e)s en deux groupes de manière aléatoire (comme en jouant à pile ou face) et recevront l’un des traitements suivants :

• Divarasib, administré sous forme de comprimé (à avaler) tous les jours, associé au pembrolizumab, administré sous forme de perfusion une fois toutes les 3 semaines OU
• Pembrolizumab associé à la chimiothérapie à base de platine, administrés sous forme de perfusion une fois toutes les 3 semaines.

Les participant(e)s auront la même probabilité d’être affecté(e)s à l’un ou à l’autre groupe. Il s’agit d’une étude "en ouvert". Cela signifie que toutes les personnes impliquées, dont le/la participant(e) et le médecin de l'étude, sauront quel traitement le/la participant(e) a reçu.

Au cours de cette étude, le médecin de l'étude verra les participant(e)s toutes les 1 à 3 semaines. Il déterminera le degré d'efficacité du traitement et surveillera les effets indésirables que les participant(e)s pourraient présenter. Les participant(e)s recevront un traitement tant qu'il leur sera bénéfique et bien toléré.
Les participant(e)s auront ensuite une visite de suivi 1 mois après la fin du traitement à l’étude, au cours de laquelle le médecin de l'étude vérifiera le bien-être des participant(e)s. Le médecin de l'étude continuera de vérifier l’état de santé des participant(e)s par le biais de visites de suivi ou d’appels téléphoniques tous les 3 mois tant qu’ils l’acceptent, ou jusqu’à la fin de l’étude. La durée totale de la participation à l’étude peut s'étendre entre 1 jour à plus de 5 ans, en fonction du moment où une personne rejoint l’étude. Les participant(e)s ont le droit d’arrêter le traitement de l’étude et de quitter l’étude à tout moment, s’ils/elles le souhaitent.

4. Quels sont les principaux résultats mesurés dans l'étude Krascendo-2 ?

Les principaux critères d'évaluation de l’étude pour déterminer si le médicament est efficace est la durée de vie des participant(e)s et la durée écoulée entre le début de l'étude et l'aggravation du cancer chez les participant(e)s.

Les autres critères d'évaluation de l’étude sont les suivants :

• Le nombre de participant(e)s présentant une réduction de leur cancer après le traitement.
• Le délai entre la première réponse du cancer du/de la participant(e) au traitement et l’aggravation du cancer.
• La modification de l'état de santé des participant(e)s et l'impact des symptômes de leur cancer sur leur vie quotidienne et leur capacité à effectuer des activités quotidiennes et à profiter de la vie.
• Le nombre de participant(e)s dont le cancer ne s'est pas aggravé ou dont la qualité de vie et les symptômes du cancer se sont améliorés.
• La durée écoulée entre le début de l'étude et l'aggravation des symptômes liés à la qualité de vie ou au cancer (toux, essoufflement ou douleurs thoraciques) des participant(e)s.
• Le nombre et la sévérité des effets indésirables.

5. La participation à l'étude Krascendo-2 comporte-t-elle des risques ou des bénéfices ?

La participation à l’étude peut aider ou non les participant(e)s à se sentir mieux. Les informations recueillies dans le cadre de l’étude pourraient aider d’autres personnes atteintes d’affections similaires à l’avenir. Au moment de l’étude, il est possible que l'on ne connaisse pas entièrement l’efficacité et la sécurité d’emploi du traitement à l’étude.

L’étude comporte certains risques pour les participant(e)s. Généralement, ces risques ne sont toutefois pas plus importants que ceux liés aux soins médicaux de routine ou à l’évolution naturelle de la maladie.
Les personnes qui souhaitent participer seront informées des risques et des bénéfices, ainsi que des procédures ou des examens supplémentaires auxquels elles pourraient devoir se soumettre. Toutes les informations sur l’étude seront décrites dans la notice d'information et le formulaire de consentement. Il s'agit notamment d'informations sur les effets possibles et les options de traitement.

Risques associés au divarasib, au pembrolizumab et à la chimiothérapie (pémétrexed, carboplatine et cisplatine)

Les participant(e)s peuvent présenter des effets indésirables liés aux médicaments utilisés dans cette étude. Les effets indésirables peuvent être légers à sévères, voire engager le pronostic vital, et ils varient d’une personne à l’autre. Pendant l'étude, les participant(e)s effectuent des bilans de santé réguliers afin de détecter la survenue d’éventuels effets indésirables. Les participant(e)s seront informé(e)s des effets indésirables connus du divarasib, du pembrolizumab et de la chimiothérapie, ainsi que des effets indésirables possibles sur la base d'études menées chez l’Homme et en laboratoire, ou de la connaissance de médicaments similaires. Les effets indésirables connus de ces médicaments comprennent des selles liquides fréquentes et des vomissements. Les effets indésirables connus d’une perfusion sont les suivants : vomissements, tension artérielle basse ou élevée, fièvre, douleur ou gêne dans la tête, selles liquides fréquentes, essoufflement, toux et perte de cheveux ou de poils.

Les traitements de l’étude peuvent être nocifs pour un enfant à naître. Les femmes et les hommes doivent prendre des précautions afin d’éviter d’exposer un bébé à naître au traitement à l’étude.