Étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, destinée à évaluer la sécurité d’emploi, l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de doses croissantes de glofitamab (RO7082859) en monothérapie et en association à obinutuzumab, administrées après une dose fixe unique d’obinutuzumab (Gazyvaro®) en prétraitement chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien à cellules B en rechute/réfractaire.

1. Pourquoi cette étude clinique est-elle nécessaire ?  

Le lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH à cellules B) est un cancer du sang qui affecte un type de cellules immunitaires appelées cellules B. Il débute dans les tissus lymphoïdes et peut s’étendre à d’autres organes. Il existe de nombreux types différents de LNH à cellules B. 

Les personnes atteintes de LNH à cellules B ont besoin de meilleurs traitements. Le cancer peut réapparaître après s’être amélioré pendant un certain temps : c’est ce que l’on appelle un cancer « récidivant ». Parfois, il ne répond pas aux traitements ou aux thérapies standard : on dit alors que c’est un cancer « réfractaire ». Cette étude teste un médicament appelé glofitamab administré seul ou en association avec l’obinutuzumab. Il est en cours de développement pour traiter différents types de LNH à cellules B. L’obinutuzumab étant administré avant le glofitamab, il s’agit d’un « prétraitement ». Le prétraitement réduit le risque d’un effet indésirable appelé « syndrome de libération de cytokines » (SLC) après l’administration du glofitamab. Un SLC survient lorsque le système immunitaire réagit de manière inhabituelle. Au cours de cette réaction, des substances appelées cytokines sont libérées dans l’organisme, ce qui peut provoquer divers symptômes, tels que fièvre, nausées, céphalées et éruptions cutanées. Après un prétraitement par l’obinutuzumab, le glofitamab pourrait s’avérer plus efficace contre le LNH à cellules B s’il est associé à l’obinutuzumab à chaque prise. 

Lorsque cette étude a commencé en 2017, le glofitamab était un médicament expérimental. Les autorités de santé (comme la Food and Drug Administration aux États-Unis et l’Agence européenne des médicaments) n’avaient pas encore approuvé le glofitamab comme traitement du LNH à cellules B. En 2023, sur la base des résultats de cette étude, les autorités de santé ont approuvé le glofitamab administré seul après un prétraitement par obinutuzumab pour certains types de LNH à cellules B. Les autorités de santé n’ont pas approuvé le glofitamab en association avec l’obinutuzumab après l’administration d’un prétraitement.  

Cette étude vise à évaluer à quel point le glofitamab administré en association avec l’obinutuzumab après prétraitement agit contre le LNH à cellules B. L’étude permettra également de déterminer les meilleures doses de glofitamab et la fréquence à laquelle elles doivent être administrées, ainsi que ce qu’il advient du glofitamab et de l’obinutuzumab dans l’organisme.

2. Qui peut participer à cette étude clinique ?  

Les personnes âgées d’au moins 18 ans et plus atteintes d’un LNH à cellules B récidivant/réfractaire peuvent participer à l’étude. Les participants peuvent avoir besoin d’un certain type de LNH à cellules B pour participer à l’étude. Il peut également être nécessaire qu’ils aient rechuté ou qu’ils n’aient pas répondu à au moins 1 traitement auparavant ou encore ne disposer d’aucune option de traitement standard disponible.  

Les personnes peuvent ne pas être en mesure de participer à cette étude si elles sont infectées par, entre autres, le virus de l’hépatite C ou le VIH. Les personnes atteintes de maladies telles que des problèmes rénaux, hépatiques, cardiaques ou auto-immunes peuvent ne pas être en mesure de participer. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne peuvent pas participer à l’étude. 

3. Comment se déroule cette étude clinique ?  

Les personnes seront examinées afin de vérifier si elles sont en mesure de participer à cette étude. La période de sélection aura lieu au cours des 28 jours avant l’administration du prétraitement. Toutes les personnes qui participent à cette étude recevront : 

• 1 ou 2 prétraitements par obinutuzumab en goutte-à-goutte dans une veine.
• Du glofitamab en goutte-à-goutte dans une veine toutes les 2 ou 3 semaines, OU
• Du glofitamab et de l’obinutuzumab en gouttes-à-goutte dans une veine toutes les 3 semaines.

Différents groupes de personnes recevront différentes doses de glofitamab. La dose et le nombre de prétraitements dépendront de la date à laquelle elles rejoindront l’étude. Les premières doses de glofitamab peuvent être administrées sous forme de « doses progressives ». Il s’agit de commencer par une dose plus faible, puis d’augmenter progressivement la dose au fil du temps. 

Chacun recevra jusqu’à 12 « cycles » de traitement. Un cycle de traitement correspond à la période de traitement et au délai de récupération qui s’écoule avant l’administration de la série de traitements suivante. Du tocilizumab peut également être administré aux patients présentant un SLC à la suite du traitement par  glofitamab. Le tocilizumab est administré en goutte-à-goutte dans la veine. 

Il s’agit d’une étude en ouvert, ce qui signifie que toutes les personnes impliquées, y compris le participant et le médecin de l’étude, sauront quel traitement à l’étude le participant a reçu. 

Au cours de cette étude, le médecin de l’étude verra régulièrement les participants. Il déterminera dans quelle  mesure le traitement est efficace et quels effets indésirables les participants pourraient présenter. Les participants réaliseront des visites de suivi 1 mois après la fin du traitement à l’étude, puis tous les 3 mois aussi longtemps qu’ils y consentiront, pendant lesquelles le médecin investigateur s’assurera du bien-être du participant. La durée totale de la participation à l’étude sera d’environ 10 mois, plus les visites de suivi. Les participants ont le droit d’arrêter le traitement à l’étude et de quitter l’étude à tout moment, s’ils le souhaitent. Les participants peuvent reprendre le traitement par glofitamab pendant la période de suivi s’ils répondent à certains critères tels que l’absence d’aggravation du LNH ou l’absence d’effets indésirables très sévères. 

4. Quels sont les principaux résultats mesurés dans cette étude ?

Les principaux résultats mesurés dans l’étude pour évaluer l’efficacité du médicament sont les suivants : 

• Le nombre et la gravité des effets indésirables. Ce résultat permettra de trouver la meilleure dose de glofitamab à administrer seule ou en association avec obinutuzumab, ainsi que la fréquence d’administration de glofitamab après 1 prétraitement.
• Le nombre de participants ne présentant pas de cancer sur les analyses ou les examens d’imagerie après le traitement.
• La façon dont le glofitamab atteint différentes parties du corps, et la façon dont le médicament est transformé et éliminé par l’organisme lorsqu’il est administré seul ou avec l’obinutuzumab.

L’étude comporte d’autres résultats clés, notamment :  

• Comment le pré-traitement atteint diverses parties de l’organisme, et comment l’organisme change et l’élimine.
• Les effets du glofitamab sur le système immunitaire.
• Le nombre de personnes ayant une réponse positive au traitement, et la durée de réponse.
• Le délai nécessaire, à partir du début du traitement, pour qu’une réponse positive soit observée.
• La durée de vie totale et la durée de vie sans progression du cancer.
• Comment la santé et les symptômes du cancer d’une personne affectent sa vie quotidienne et sa capacité à fonctionner et à profiter de la vie.

5. La participation à cette étude comporte-t-elle des risques ou des bénéfices ? 

La participation à l’étude pourrait aider ou non les participants à se sentir mieux. Les données recueillies dans le cadre de l’étude pourront néanmoins aider d’autres personnes atteintes d’affections similaires à l’avenir. Au moment où l’étude est menée, il est possible que l’efficacité et la sécurité d’emploi du traitement à l’étude ne soient pas totalement connues. L’étude clinique comporte certains risques pour les participants. Généralement, ces risques ne sont toutefois pas plus importants que les risques liés aux soins médicaux de routine ou à l’évolution naturelle de la maladie. Les personnes qui souhaitent participer à l’étude seront informées des risques et des bénéfices, ainsi que de tout acte ou examen supplémentaire auquel elles pourraient devoir se soumettre. Tous les détails de l’étude seront décrits dans un formulaire de consentement éclairé. Il s’agit notamment d’informations sur les effets possibles des traitements et procédures de l’étude ainsi que les autres possibilités de traitement. 

Risques associés aux médicaments de l’étude

Les participants pourraient présenter des effets indésirables liés aux médicaments utilisés dans cette étude. Ces effets indésirables peuvent être légers à graves, voire menacer le pronostic vital, et varient d’une personne à l’autre. Durant cette étude, les participants feront l’objet d’examens de contrôle réguliers pour vérifier si des effets indésirables se manifestent.

Glofitamab, obinutuzumab et tocilizumab 

Les participants seront informés des effets indésirables connus des médicaments de l’étude et des effets indésirables possibles d’après des études menées chez l’homme et en laboratoire ou d’après des connaissances sur des médicaments similaires. Les effets indésirables connus du glofitamab incluent le SLC (qui peut provoquer divers symptômes, tels que de la fièvre, des nausées, des maux de tête et une éruption cutanée ; la personne peut également avoir un rythme cardiaque rapide, une pression artérielle basse et éprouver des difficultés à respirer), la fièvre, un faible nombre de globules blancs et un risque accru d’infections, par exemple des poumons. Les effets indésirables connus de l’obinutuzumab incluent une réaction au goutte-à-goutte dans la veine, un faible nombre de globules blancs ou rouges, des selles liquides fréquentes, une toux et des difficultés à s’endormir ou à rester endormi. Les effets indésirables connus du tocilizumab incluent une infection du nez, de la gorge ou des sinus, généralement causée par un virus. 

Les effets indésirables connus d’une perfusion dans la veine comprennent les vomissements, l’envie de vomir, une sensation de froid qui fait frissonner le corps, une pression artérielle basse, de la fièvre, une douleur ou une gêne dans la tête, des selles fréquentes et aqueuses, un essoufflement et une toux. 

Le ou les médicaments de l’étude peuvent être nocifs pour un enfant à naître. Les femmes et les hommes doivent prendre des précautions pour éviter d’exposer un enfant à naître au traitement de l’étude.