Étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l’efficacité et la tolérance de l’obinutuzumab chez des patients atteints de nephropathie lupique de classe ISN/RPS 2003 III ou IV

Formulaire de consentement éclairé signé

• Être âgé de 18 à 75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé

• Capacité à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur

• NL proliférative de classe ISN/RPS 2003 III ou IV active ou active/chronique mise en évidence par une biopsie rénale effectuée dans les 6 mois précédant la sélection ou pendant la sélection.

• Une ou plusieurs lésions glomérulaires actives doivent être présentes.

• Les patients peuvent présenter simultanément une maladie de classe V, en plus de la maladie de classe III ou IV.

• Le rapport de la biopsie réalisée en local sera utilisé pour déterminer l’éligibilité.

• Lupus érythémateux disséminé (LED) selon les critères de classification 2019 de l’European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR), qui sont satisfaits par la présence d’une NL de classe III ou IV (selon la définition ci-dessus) et d’anticorps antinucléaires (AAN) positifs actuels ou passés

• Les AAN positifs sont définis par une concentration d’AAN  1:80 sur les cellules HEp-2 ou un test des AAN équivalent positif au moins une fois.

• RPCU  1 g/g sur la base du recueil des urines des 24 heures lors de la sélection

• Administration d’au moins une dose d’induction de méthylprednisolone en IV ( 250 mg) ou équivalent pour le traitement de l’épisode actuel de NL active dans les 6 mois précédant la sélection ou pendant la sélection, ou administration au Jour 1 avant la 1ère perfusion d’obinutuzumab.

• Un maximum de 3 g de méthylprednisolone IV ou équivalent dans les 4 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection est autorisé.

Pour les femmes en âge de procréer : 

• accord sur le respect d’une abstinence ou l’utilisation d’une contraception hautement efficace comme défini ci-dessous :

  • Les femmes doivent pratiquer l’abstinence ou utiliser deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode présentant un taux d’échec de  1 % par an, pendant la période de traitement et pendant 18 mois après la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo et 6 semaines après la dernière dose du MMF. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est menstruée, qu’elle n’est pas ménopausée (la ménopause étant définie comme  12 mois continus d’aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et qu’elle n’a pas d’infertilité définitive due à une intervention chirurgicale (à savoir, ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l’utérus) ou une autre cause déterminée par l’investigateur (p. ex., agénésie müllérienne). La définition d’une femme en âge de procréer peut-être adaptée selon les directives ou réglementations locales.

  • Exemples de méthodes de contraception présentant un taux d’échec de 1 % par an : ligature bilatérale des trompes, stérilisation du partenaire masculin, utilisation appropriée vérifiée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l’ovulation, dispositifs intra-utérins libérant une hormone et dispositifs intra-utérins au cuivre.

  • La fiabilité de l’abstinence doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique ainsi que du mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, par les méthodes du calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, symptothermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou la réglementation locale(s) l'exigent, des méthodes de contraception acceptables et reconnues localement, ainsi que des informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

Pour les hommes : 

• accord sur le respect d’une abstinence ou l’utilisation des méthodes contraceptives et accord de ne pas faire de dons de sperme, comme défini ci-dessous :

  • Avec une partenaire en âge de procréer, les hommes qui n’ont pas subi de stérilisation chirurgicale doivent pratiquer l’abstinence ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire utilisée par la partenaire féminine, présentant ensemble un taux d’échec  1 % par an pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose du MMF. Les hommes doivent accepter de ne pas faire de don de sperme durant cette même période.

  • La fiabilité de l’abstinence doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique ainsi que du mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, par les méthodes du calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, symptothermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou la réglementation locale(s) l'exigent, des méthodes de contraception acceptables et reconnues localement, ainsi que des informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

• Femmes enceintes, allaitantes ou envisageant de débuter une grossesse pendant l’étude ou dans les 18 mois après l’administration de la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo ou dans les 6 semaines après la dernière dose du MMF

• Les femmes en âge de procréer, y compris celles qui ont eu recours à une ligature tubaire, doivent avoir un test urinaire de grossesse négatif lors de la sélection. Un test positif sera confirmé par un test sérique de grossesse.

• Insuffisance rénale sévère, définie par un DFG  30 ml/min/1,73 m² (estimé en utilisant l’équation CKD-EPI) ou la nécessité d’une dialyse ou d’un greffe rénal

• Sclérose dans  50 % des glomérules à la biopsie rénale

• Présence d’une glomérulonéphrite rapidement évolutive, définie par l’un des éléments suivants :

  • Formation en croissant dans  50 % des glomérules évalués à la biopsie rénale

  • Doublement durable de la créatinine sérique dans les 2 mois précédant la sélection

  • Avis de l’investigateur selon lequel le patient présente une glomérulonéphrite rapidement évolutive

• Administration de l’un des traitements interdits suivants :

  • Thérapie anti-CD20 tel que le rituximab, l’ocrelizumab ou l’ofatumumab moins de 9 mois avant la sélection ou pendant la sélection

  • Si une thérapie anti-CD20 a été administrée entre 9 et 12 mois avant la sélection, le nombre de lymphocytes B CD19+ périphériques doit être  25 cellules/l

• Le cyclophosphamide, le tacrolimus, la ciclosporine ou la voclosporine dans les 2 mois précédant la sélection ou pendant la sélection

• Toute thérapie biologique (autre qu’un anti-CD20) tel que, sans s’y limiter, le belimumab, l’ustekinumab, l’anifrolumab, le secukinumab ou l’atacicept dans les 2 mois précédant la sélection ou pendant la sélection

• Inhibiteurs oraux de la Janus kinase (JAK), de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou de la tyrosine kinase 2 (TYK2), incluant le baricitinib, le tofacitinib, l’upadacitinib, le filgotinib, l’ibrutinib ou le fenebrutinib ou tout médicament expérimental dans les 2 mois précédant la sélection ou pendant la sélection

• Tout vaccin vivant dans les 28 jours précédant la sélection ou pendant la sélection

• LED actif sévère avec l’atteinte du système nerveux central, incluant une rétinite, un trouble convulsif mal contrôlé, un état confusionnel aigu, une myélite, un accident vasculaire cérébral, une ataxie cérébelleuse ou une démence

• Risque élevé d’une hémorragie cliniquement significative ou de toute condition nécessitant une plasmaphérèse, l’administration d’une immunoglobuline intraveineuse ou des transfusions aiguës de produits sanguins

• Maladie médicale significative ou non contrôlée qui, selon l’avis de l’investigateur, peut empêcher la participation du patient

• Infection par le VIH

• Pour les patients dont le statut du VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué en local lors de la sélection, si les réglementations locales l’exigent

• Infection tuberculeuse (TB)

• La recherche d’une TB latente sera effectuée lors de la sélection si les réglementations locales l’exigent ou selon la pratique clinique locale. La recherche d’une TB latente peut être effectuée en laboratoire centralisé si la recherche en laboratoire local n’est pas possible.

• La présence d’une TB latente après un traitement approprié n’est pas un critère de non-inclusion.

• Infection active de tout type, à l’exception d’une infection fongique des lits unguéaux

• Tout épisode majeur d’infection qui satisfait également à l’un des éléments suivants :

  • Nécessite une hospitalisation dans les 8 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

  • Nécessite un traitement par des antibiotiques ou anti-infectieux intraveineux (IV) dans les 8 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

  • Nécessite un traitement par des antibiotiques ou anti-infectieux oraux dans les 2 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

• L’administration d’antibiotiques ou d’anti-infectieux en l’absence d’épisode majeur d’infection n’est pas un critère de non-inclusion.

• Antécédents d’infection chronique ou récurrente grave

• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

• Antécédents de cancer, y compris tumeurs solides, cancers hématologiques et carcinome in situ, dans les 5 dernières années

• Les patients présentant des carcinomes cutanés non-mélanomateux qui ont été traités ou excisés et se sont résolus, sont éligibles.

• Intervention chirurgicale majeure nécessitant une hospitalisation dans les 4 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

• Abus d’alcool ou de drogues actuel ou antécédents dans les 12 mois précédant la sélection ou pendant la sélection

• Intolérance ou contre-indication aux traitements à l’étude, incluant l’un des événements suivants :

  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux ou hypersensibilité connue à l’un des composants de la perfusion d’obinutuzumab

  • Intolérance ou contre-indication aux corticostéroïdes oraux ou IV

  • Intolérance au MMF

  • Absence d’accès veineux périphérique

• L’un des paramètres biologiques suivants :

  • Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT)  2,5  LSN

  • Amylase ou lipase  2  LSN

  • Neutrophiles  1,5  103/l

  • Séropositivité de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs)

  • Les patients présentant un AgHBs négatif et un anticorps dirigé contre la capside du virus de l’hépatite B (Ac anti-HBc) positif et sans ADN du virus de l’hépatite B (VHB) détectable sont éligibles mais ils devront faire l’objet d’une surveillance mensuelle de l’ADN du VHB jusqu’à 12 mois après la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo.

  • Séropositivité du virus de l’hépatite C

• Les patients présentant un résultat positif à la recherche des anticorps anti-virus de l’hépatite C et sans l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) détectable au moins 6 mois après la fin d’un traitement antiviral sont éligibles mais ils devront faire l’objet d’une surveillance mensuelle de l’ARN du VHC jusqu’à 12 mois après la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo.

  • Hémoglobine  7 g/dl, sauf si provoquée par une anémie hémolytique auto-immune due au LED

  • Numération plaquettaire  25 000/l

  • Test sérique de la gonadotrophine chorionique humaine positif lors de la sélection