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Étude de phase II multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'obinutuzumab chez des patients adolescents atteints de néphropathie lupique de classe III ou IV active
Cette étude évaluera l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) de l’obinutuzumab par rapport à un placebo chez des patients atteints de néphropathie lupique (NL) de classe III ou IV âgés de 12 à < 18 ans.
- Maladie auto-immune
- Néphrite lupique
Veuillez noter que le statut de recrutement de l’étude sur votre site peut différer du statut général de l’étude, car certains sites d’étude peuvent commencer le recrutement plus tôt que d’autres.
Statut de l’essai:
En phase de recrutement
Cet essai est conduit à
Villes
- Atlanta
- Aurora
- Bahia
- Cape Town
- Cincinnati
- Ciudad de México
- El Paso
- Esplugues de Llobregat
- Gdańsk
- Guadalajara
- Hackensack
- Indianapolis
- Le Kremlin-Bicêtre
- Lima
- Liverpool
- Loma Linda
- London
- Madrid
- Milan
- Monterrey
- New York
- Paris
- Philadelphia
- Roma
- San Francisco
- San Isidro
- Shreveport
- São Paulo
- Toronto
- Toruń
- Toulouse
- València
Identifiant de l'essai:
NCT05039619 2021-000097-29,2023-505825-15-00 WA42985
Résumé de l'essai
Cette étude évaluera l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) de l’obinutuzumab par rapport à un placebo chez des patients atteints de néphropathie lupique (NL) de classe III ou IV âgés de 12 à < 18 ans.
Hoffmann-La Roche
Promoteur
Phase 2
Phase
NCT05039619,WA42985,2021-000097-29,2023-505825-15-00
Identifiant de l’étude
Tous
Sexe
≥ 12 ans & ≤ 17 ans
Âge
Non
Volontaire sains
Comment se déroule l’étude clinique POSTERITY ?
Cette étude clinique recrute des patients adolescents présentant une néphropathie lupique active.
L’objectif de cette étude clinique est de comparer les effets, bons ou mauvais, de l’obinutuzumab, par rapport à un placebo*, chez des patients atteints de néphropathie lupique. Si vous participez dans cette étude clinique, vous recevrez soit l’obinutuzumab, soit un placebo*, en association avec le traitement composé de mycophénolate mofétil (MMF) et des corticostéroïdes. Un placebo* a le même aspect qu’un médicament mais ne contient pas de substance active.
Comment puis-je participer à cette étude clinique ?
Pour participer à cette étude clinique, vous devez être âgé(e) d’au moins 12 ans et de moins de 18 ans au début de l’étude, avoir reçu un diagnostic d’une néphropathie lupique selon certains critères, et avoir été traité(e) par au moins une dose de méthylprednisolone (ou similaire) par voie intraveineuse (dans la veine) au cours des 12 derniers mois.
Vous ne devez pas avoir de lupus érythémateux disséminé (LES) grave, LES actif du système nerveux central ou des reins gravement endommagés, selon certains critères. Si vous avez une infection active ou si vous prenez certains médicaments, vous ne pourrez peut-être pas participer à cet essai clinique.
Si vous pensez que vous pouvez répondre aux critères de participation de cette étude et que vous souhaitez y participer, nous vous encourageons à en parler à votre médecin. Si votre médecin pense que vous êtes susceptible de pouvoir participer à cette étude clinique, il pourra vous adresser au médecin du centre de l’étude le plus proche. Celui-ci vous donnera toutes les informations dont vous aurez besoin pour prendre la décision de participer ou non à l’étude clinique. Vous trouverez la liste de tous les centres où se déroule l’étude en France en cliquant sur « Où trouver les centres participant à cette étude clinique » sur cette page.
Un certain nombre d’examens et de procédures complémentaires seront effectués pour s’assurer que vous êtes en mesure de prendre les traitements administrés au cours de cette étude clinique. Certaines de ces procédures peuvent déjà faire partie de la prise en charge habituelle de votre pathologie. Elles peuvent être réalisées même si vous ne participez pas à l’étude clinique. Si certains de ces examens ont été réalisés récemment, il se peut que vous n’ayez pas besoin de les effectuer à nouveau.
Avant de commencer l’étude clinique, vous serez informé(e) des éventuels risques et bénéfices associés aux traitements, des procédures de l’étude*, des autres alternatives thérapeutiques actuellement disponibles afin que vous puissiez décider si vous souhaitez toujours y participer.
Pendant la participation à l’étude clinique, les hommes et les femmes (qui ne sont pas actuellement enceintes, mais qui peuvent le devenir) devront soit utiliser des méthodes de contraception efficaces, soit ne pas avoir de rapports hétérosexuels, pour des raisons de sécurité.
Quel traitement recevrai-je si je décide de participer à cette étude clinique ?
Toutes les personnes participant à cette étude clinique poursuivront une période de sélection afin de s’assurer qu’elles peuvent participer à l’étude. Les patients seront ensuite répartis en 2 groupes de manière aléatoire (randomisation*), et recevront soit :
- de l’obinutuzumab, administré sous forme de perfusion intraveineuse le Jour 1 et le Jour 14, ensuite 6 mois plus tard la Semaine 24 et la Semaine 26, puis 6 mois plus tard la Semaine 52.
- OU placebo*, administré sous forme de perfusion intraveineuse le Jour 1 et le Jour 14, ensuite 6 mois plus tard la Semaine 24 et la Semaine 26, puis 6 mois plus tard la Semaine 52.
Vous aurez 2 chances sur 3 de recevoir l’obinutuzumab et 1 chance sur 3 de recevoir le placebo*. Quel que soit le groupe dans lequel vous êtes placé, vous continuerez à recevoir chaque jour un traitement de corticostéroïdes et de MMF pour votre néphropathie lupique, sous forme de comprimés à avaler.
Il s’agit d’une étude clinique « contrôlée contre placebo* », ce qui signifie que l’un des groupes recevra un produit ayant la même apparence que celui du traitement de l’étude ne contenant pas de substance active (également dénommé « placebo* »). Un placebo* est utilisé pour montrer que ni le médecin ni les patients influencent les résultats de l’étude clinique.
Ni vous ni votre médecin de l’étude ne pouvez choisir ou connaître le groupe dans lequel vous vous trouvez. Cependant, votre médecin de l’étude peut savoir dans quel groupe vous appartenez si votre sécurité est menacée.
Quelle sera la fréquence des rendez-vous de suivi, et pendant combien de temps ?
Vous recevrez les traitements par l’obinutuzumab ou le placebo* pendant environ 18 mois. Vous êtes libre d’interrompre le traitement à tout moment. Vous serez vu régulièrement par le médecin de l’étude lors de 11 visites sur la période de 18 mois. Ces visites à l’hôpital comprendront des contrôles afin de déterminer comment vous répondez au traitement, et d’examiner les éventuels effets secondaires que vous pourriez présenter. Les visites de suivi de tolérance après votre dernière perfusion de traitement à l’étude auront lieu tous les 6 mois pendant au moins 12 mois. Vous devrez peut-être effectuer des visites supplémentaires si votre médecin de l’étude le juge nécessaire.
Que se passera-t-il si je ne suis pas en mesure de participer à cette étude clinique ?
Si cette étude clinique n’est pas adaptée à votre situation, vous ne serez pas en mesure d’y participer. Votre médecin vous proposera un autre traitement ou une autre étude clinique à laquelle vous pourriez pouvoir participer. Vous continuerez à bénéficier pleinement de ses compétences pour la prise en charge de votre pathologie.
Pour des informations complémentaires sur cette étude clinique, veuillez consulter l’onglet « Pour les professionnels de santé » sur cette page ou suivre ce lien vers le site ClinicalTrials.gov : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05039619
Identifiant de l’étude : NCT05039619
Définitions :
- Recherche impliquant la personne humaine (RIPH) : Recherche organisée et pratiquée sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques et médicales ci-après dénommée « l’étude ou la recherche » dans la suite de ce document.
- Procédure de l’étude : Examen (analyses de laboratoire, imagerie médicale…) requis dans le cadre d’une recherche impliquant la personne humaine* dont la fréquence peut varier par rapport au soin courant.
- Placebo : Produit qui a la même apparence que celle du traitement testé mais qui ne contient pas de substance active. La comparaison de son effet sur le corps avec celui du produit étudié permet d’être sûr de l’effet véritable de ce dernier.
- Randomisation : Procédé selon lequel l’attribution d’un traitement à une personne se prêtant à une recherche impliquant la personne humaine* est réalisée de façon aléatoire, en vue de réduire les biais dans la réalisation de la recherche.
Résumé de l'essai
Cette étude évaluera l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) de l’obinutuzumab par rapport à un placebo chez des patients atteints de néphropathie lupique (NL) de classe III ou IV âgés de 12 à < 18 ans.
Hoffmann-La Roche
Promoteur
Phase 2
Phase
NCT05039619,WA42985,2021-000097-29,2023-505825-15-00
Identifiant de l'essai
Obinutuzumab, Placebo, Mycrophénolate mofétil (MMF)
Traitements
Néphropathie Lupique
Maladie
Titre officiel
Étude de phase II multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’obinutuzumab chez des patients adolescents atteints de néphropathie lupique de classe III ou IV active
Critères d’éligibilité
Tous
Sexe
≥ 12 ans & ≤ 17 ans
Âge
Non
Volontaire sains
Critères d’inclusion
- Formulaire de consentement éclairé signé
- Être âgé de 12 < 18 ans au moment de la randomisation
- Capacité à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur
- NL de classe ISN/RPS 2003 III ou IV active mise en évidence par une biopsie rénale effectuée dans les 12 mois précédant la sélection ou pendant la sélection.
Les participants peuvent présenter simultanément une maladie de classe V, en plus de la maladie de classe III ou IV, mais les participants présentant une maladie de classe V isolée ne sont pas éligibles. - Lupus érythémateux disséminé (LED) selon les critères de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) 2012 (Petri et al. 2012), qui sont satisfaits par la présence :
- d’une néphrite mise en évidence par une biopsie compatible avec un LED selon les recommandations de la classification ISN/RPS
- d’un test d’anticorps antinucléaires (AAN) positif actuel ou passé et/ou d’anticorps dirigés contre l’ADN double brin (ADNdb). Les AAN positifs sont définis par une concentration d’AAN ≥ 1:80 sur les cellules HEp-2 ou un test des AAN équivalent positif au moins une fois.
- Protéinurie significative, définie par un RPCU ≥ 0,5 sur la base du recueil des premières urines du matin lors de la sélection
- Administration d’au moins une dose de méthylprednisolone en bolus IV (typiquement 30 mg/kg, maximum de 1 000 mg par dose) ou équivalent pour le traitement de l’épisode actuel de NL active dans les 12 mois précédant la sélection ou pendant la sélection :
- Le bolus de stéroïdes doit si possible être terminé avant la sélection
- La dose cumulée maximale autorisée de stéroïdes en bolus pendant les 4 semaines précédant la randomisation ou pendant la sélection est de 3 g de méthylprednisolone IV ou équivalent.
- Pour les femmes en âge de procréer : accord sur le respect d’une abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou l’utilisation d’une contraception, et accord de ne pas faire de dons d’ovules, comme défini ci-dessous :
Les femmes doivent pratiquer l’abstinence ou utiliser deux méthodes de contraception présentant un taux d’échec de < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant 18 mois après la dernière dose d’obinutuzumab et 6 semaines après la dernière dose du MMF.
Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est menstruée, qu’elle n’est pas ménopausée (la ménopause étant définie comme ≥ 12 mois continus d’aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et qu’elle n’a pas d’infertilité définitive due à une intervention chirurgicale (à savoir, ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l’utérus) ou une autre cause déterminée par l’investigateur (p. ex., agénésie müllérienne). La définition d’une femme en âge de procréer peut-être adaptée selon les directives ou réglementations locales.
Exemples de méthodes de contraception présentant un taux d’échec de < 1 % par an : ligature bilatérale des trompes, stérilisation du partenaire masculin, utilisation appropriée vérifiée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l’ovulation, dispositifs intra-utérins libérant une hormone et dispositifs intra-utérins au cuivre.
Étant donné que le MMF réduit les taux sanguins des hormones contenues dans la pilule contraceptive orale et pourrait théoriquement réduire son efficacité, des méthodes contraceptives mécaniques supplémentaires (par exemple, diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, éponge contraceptive, préservatif masculin ou féminin) sont recommandées.
La fiabilité de l’abstinence doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique ainsi que du mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, par les méthodes du calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, symptothermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou la réglementation locale(s) l’exigent, des méthodes de contraception acceptables et reconnues localement, ainsi que des informations sur la fiabilité de l’abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local. - Pour les hommes : accord sur le respect d’une abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou l’utilisation des méthodes contraceptives, et accord de ne pas faire de dons de sperme, comme défini ci-dessous :
Avec une partenaire en âge de procréer qui n’est pas enceinte, les hommes doivent pratiquer l’abstinence ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire, présentant ensemble un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose du MMF. Les hommes doivent accepter de ne pas faire de don de sperme durant cette même période.
Avec une partenaire enceinte, les hommes doivent pratiquer l’abstinence ou utiliser un préservatif au cours de la période de traitement et pendant 90 jours après la dose finale de MMF, afin d’éviter d’exposer l’embryon.
La fiabilité de l’abstinence doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique ainsi que du mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (par exemple, par les méthodes du calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, symptothermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou la réglementation locale(s) l’exigent, des méthodes de contraception acceptables et reconnues localement, ainsi que des informations sur la fiabilité de l’abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
Critères d’exclusion
- Participantes enceintes, allaitantes ou envisageant de débuter une grossesse pendant l’étude ou dans les 18 mois après l’administration de la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo ou dans les 6 semaines après la dernière dose du MMF. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test sérique de grossesse négatif dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et un test urinaire de grossesse négatif au Jour 1 avant la randomisation.
- LED actif sévère avec l’atteinte du système nerveux central, incluant une rétinite, un trouble convulsif mal contrôlé, un état confusionnel aigu, une myélite, un accident vasculaire cérébral, une ataxie cérébelleuse ou une démence
- Insuffisance rénale sévère, définie par un DFG < 30 ml/min/1,73 m² (estimé en utilisant l’équation de Bedside Schwartz) ou la nécessité d’une dialyse, d’une plasmaphérèse ou d’une greffe rénale lors de la sélection
- Sclérose dans > 50 % des glomérules à la biopsie rénale
- Maladie de classe III(c) ou de classe IV(c) purement chronique à la biopsie rénale, définie par l’absence de toute lésion active
- Présence d’une glomérulonéphrite rapidement évolutive, définie par l’un des éléments suivants :
- Formation en croissant dans ≥ 50 % des glomérules évalués à la biopsie rénale
- Doublement durable de la créatinine sérique dans les 2 mois précédant la sélection
- Avis de l’investigateur selon lequel le patient présente une glomérulonéphrite rapidement évolutive
- NL de classe V pure
- Intolérance ou contre-indication aux traitements à l’étude, incluant l’un des événements suivants :
- Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux ou hypersensibilité connue à l’un des composants de la perfusion d’obinutuzumab
- Absence d’accès veineux périphérique
- Intolérance ou contre-indication aux corticostéroïdes oraux ou IV
- Intolérance ou contre-indication au MMF
- Administration de l’un des traitements interdits suivants :
- Le cyclophosphamide, le tacrolimus, la ciclosporine ou la voclosporine dans les 2 mois précédant la sélection ou pendant la sélection
- Thérapie anti-CD20 tel que, sans s’y limiter, le rituximab, l’ocrelizumab ou l’ofatumumab dans les 12 mois précédant la sélection ou pendant la sélection
- Toute thérapie biologique (autre qu’un anti-CD20) tel que, sans s’y limiter, le belimumab, l’ustekinumab, l’anifrolumab, le secukinumab ou l’atacicept dans les 2 mois précédant la sélection ou pendant la sélection
- Inhibiteurs oraux de la Janus kinase (JAK), de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou de la tyrosine kinase 2 (TYK2), incluant le baricitinib, le tofacitinib, l’upadacitinib, le filgotinib, l’ibrutinib ou le fenebrutinib ou tout médicament expérimental dans les 2 mois précédant la sélection ou pendant la sélection
- Tout vaccin vivant dans les 28 jours précédant la sélection ou pendant la sélection
- Infection active de tout type (à l’exception d’une infection fongique des lits unguéaux) ou tout épisode majeur d’infection qui nécessite une hospitalisation ou un traitement par des anti-infectieux IV dans les 4 semaines précédant la sélection, ou achèvement d’un traitement par des anti-infectieux oraux dans les 2 semaines précédant la randomisation.
L’inclusion dans cette étude peut de nouveau être envisagée une fois l’infection totalement guérie. - Preuve d’infection active par la tuberculeuse (TB)
La recherche d’une TB latente sera effectuée lors de la sélection si les réglementations locales l’exigent ou selon la pratique clinique locale.
La présence d’une TB latente après un traitement approprié n’est pas un critère de non-inclusion. - Antécédents ou présence actuelle d’un déficit immunitaire primaire ou secondaire actif, y compris antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et autres troubles hématologiques sévères liés à un déficit immunitaire.
Pour les participants dont le statut du VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors de la sélection, si les réglementations locales l’exigent. - Antécédents d’infection chronique ou récurrente grave
- Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
- Antécédents de cancer, y compris tumeurs solides, cancers hématologiques et carcinome in situ (à l’exception des carcinomes basocellulaire ou épidermoïde de la peau qui ont été excisés et se sont résolus) dans les 5 dernières années.
- Intervention chirurgicale majeure nécessitant une hospitalisation dans les 4 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection
- Risque élevé d’une hémorragie cliniquement significative ou de toute condition nécessitant une plasmaphérèse, l’administration d’une immunoglobuline IV ou des transfusions aiguës de produits sanguins
- Maladie médicale significative ou non contrôlée qui, selon l’avis de l’investigateur, peut empêcher la participation du patient
- Abus d’alcool ou de drogues actuel ou antécédents
- L’un des paramètres biologiques suivants lors de la sélection :
- Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (pour l’âge et le sexe) ne pouvant pas être attribué au LED sous-jacent
- Amylase ou lipase > 2 x LSN
- Taux absolu de neutrophiles (TAN) < 1,5 x 10³/μl
- Hémoglobine < 7 g/dl, sauf si provoquée par une anémie hémolytique auto-immune due au LED
- Numération plaquettaire < 50,000/μl
- Séropositivité de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs)
Les patients présentant un AgHBs négatif et un anticorps dirigé contre la capside du virus de l’hépatite B (Ac anti-HBc) positif et sans ADN du virus de l’hépatite B (VHB) détectable sont éligibles mais ils devront faire l’objet d’une surveillance mensuelle de l’ADN du VHB jusqu’à 12 mois après la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo. - Séropositivité du virus de l’hépatite C
Les patients présentant un résultat positif à la recherche des anticorps anti-virus de l’hépatite C et sans l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) détectable au moins 6 mois après la fin d’un traitement antiviral sont éligibles mais ils devront faire l’objet d’une surveillance mensuelle de l’ARN du VHC. - Test sérique de la gonadotrophine chorionique humaine positif lors de la sélection
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