Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, multicentrique, destinée à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’obinutuzumab chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique

• Participants capables de fournir leur consentement éclairé signé comme décrit dans l’annexe 1 du protocole, ce qui inclut la conformité aux exigences et aux restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et dans ce protocole

• Participants âgés de 18 à 75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé

• Aptitude à respecter le protocole de l’étude, selon le jugement de l’investigateur

• Diagnostic de LES selon les critères de classification EULAR/ACR 2019 12 semaines avant la sélection (voir annexe 8 du protocole)

• Anticorps anti-nucléaire  1:80, ou anticorps anti-ADNdb et/ou anti-Smith au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN), tel que déterminé par le laboratoire central lors de la sélection

• Faibles taux de C3 ou C4 ou CH50, tel que déterminé par le laboratoire central lors de la sélection

• Un faible taux de C3 est requis en présence d’un déficit génétique connu en C4. Activité élevée de la maladie lors de la sélection, telle qu’elle est définie par l’ensemble des critères suivants :

• BILAG-2004 : maladie de Catégorie A dans 1 système d’organes et/ou maladie de Catégorie B dans 2 systèmes d’organes ; 

Seules les manifestations cliniques et les anomalies de laboratoire (telles qu’elles sont évaluées par le laboratoire central) présentes au moment de la sélection seront prises en compte.

• SLEDAI-2K : score SLEDAI-2K 8 avec les exigences supplémentaires indiquées ci-dessous pour la détermination de l’éligibilité uniquement ;

  • Les points SLEDAI-2K concernant l’alopécie, les céphalées et la fièvre ne sont pas comptabilisés.

  • Les points pour l’arthrite nécessitent 3 articulations douloureuses et gonflées, dont 1 doit concerner les mains ou les poignets.

  • Les points pour l’éruption cutanée nécessitent une morphologie et une distribution caractéristiques du lupus cutané actif avec un score d'activité CLASI total 2 sans comptabiliser les points concernant l'alopécie et les ulcères muqueux.

  • Les points pour les ulcères muqueux nécessitent une ulcération muqueuse sévère BILAG A, définie par : incapacité (interférant significativement avec la prise orale), ulcération étendue et profonde, qui doit avoir été observée par un investigateur.

  • Les points pour l’hématurie et/ou la pyurie nécessitent la présence d’une protéinurie selon SLEDAI-2K.

Seules les manifestations cliniques et les anomalies de laboratoire (telles qu’elles sont évaluées par le laboratoire central) présentes au moment de la sélection seront prises en compte.

• Évaluation globale par l’investigateur : score 1,0 à l’échelle visuelle analogique allant de 0 à 3

Activité élevée de la maladie au Jour 1, telle qu’elle est définie par l’ensemble des critères suivants :

• SLEDAI-2K : score 8 avec les exigences supplémentaires indiquées ci-dessous pour la détermination de l’éligibilité uniquement

  • Les points SLEDAI-2K concernant l’alopécie, les céphalées et la fièvre ne sont pas comptabilisés.

  • Les points pour l’arthrite nécessitent 3 articulations douloureuses et gonflées, dont 1 doit concerner les mains ou les poignets.

  • Les points pour l’éruption cutanée nécessitent une morphologie et une distribution caractéristiques du lupus cutané actif avec un score d'activité CLASI total  2 sans comptabiliser les points concernant l'alopécie et les ulcères muqueux.

  • Les points pour les ulcères muqueux nécessitent une ulcération muqueuse sévère BILAG A, définie par : incapacité (interférant significativement avec la prise orale), ulcération étendue et profonde, qui doit avoir été observée par un investigateur.

  • Les points pour pour l’hématurie et/ou la pyurie nécessitent la présence d’une protéinurie selon SLEDAI-2K. Pour déterminer le score du Jour 1 à des fins d’éligibilité, les manifestations cliniques SLEDAI-2K présentes au Jour 1 et les manifestations biologiques présentes lors de la sélection (telles qu’elles sont évaluées par le laboratoire central) seront comptabilisées.

• Évaluation globale par l’investigateur : score 1,0 à l’échelle visuelle analogique allant de 0 à 3

Administration actuelle de 1 des classes suivantes de traitements standard pour le LES à des doses stables : corticoïdes oraux antipaludéens, immunosuppresseurs conventionnels

• Si le participant reçoit des corticoïdes oraux tel que la prednisone :

La dose maximale de corticoïdes oraux est de 30 mg/jour de prednisone (ou l’équivalent) au moment de la sélection et pendant celle-ci.

La dose de corticoïdes oraux doit être stable depuis 7 jours avant la sélection et pendant 7 jours avant le Jour 1. La dose de corticoïdes oraux ne doit pas être ajustée de plus de 5 mg/jour de prednisone (ou l’équivalent) pendant la sélection.

Si les corticoïdes oraux est les seuls traitements standards du LES, ils doivent être instaurés  6 semaines avant la sélection et la dose doit être 10 mg/jour de prednisone (ou l’équivalent) pendant la sélection et au Jour 1.

• Si le participant reçoit un antipaludéen et/ou un immunosuppresseur conventionnel :

Le ou les médicaments doivent avoir été initiés 12 semaines avant la sélection.

Le ou les médicaments doivent être administrés à une dose stable pendant 8 semaines avant la sélection et pendant celle-ci.

Au maximum, un seul immunosuppresseur conventionnel de la liste suivante est autorisé: azathioprine, MMF, acide mycophénolique et méthotrexate. Le méthotrexate peut être administré par voie orale, sous-cutanée ou intramusculaire (IM).

Le traitement antipaludéen est obligatoire, sauf en cas d'antécédents documentés d’intolérance ou de toxicité. Les traitements antipaludéens autorisés sont la chloroquine, l’hydroxychloroquine et la quinacrine.

• Pour les femmes en âge de procréer : participantes acceptant de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou de recourir à la contraception, comme défini ci-dessous :

Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser une méthode acceptable de contraception pendant la période de traitement et pendant 18 mois après la dose finale d'obinutuzumab ou de placebo.

Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est menstruée, n’est pas ménopausée (12 mois continus d’aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n’a pas d’infertilité définitive due à une intervention chirurgicale (c’est-à-dire ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l’utérus) ou une autre cause déterminée par l’investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). La définition d’une femme en âge de procréer peut-être adaptée selon les directives ou réglementations locales.

Exemples de méthode contraceptive acceptable: ligature bilatérale des trompes, stérilisation masculine, contraceptifs hormonaux qui inhibent l’ovulation, dispositifs intra-utérins libérant une hormone et dispositifs intra-utérins au cuivre, préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide ; cape cervicale, diaphragme ou éponge avec spermicide. Un préservatif masculin et un préservatif féminin ne doivent pas être utilisés ensemble en raison du risque d'échec dû à la friction.

La fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de l’étude clinique et du mode de vie préféré et habituel de la participante. L’abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou la réglementation locale(s) l'exigent, des méthodes de contraception acceptables et reconnues localement, ainsi que des informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé.

• Être affilié(e) à un régime de sécurité sociale.

• Participantes enceintes ou qui allaitent, ou envisageant de débuter une grossesse pendant l’étude ou dans les 18 mois suivant la dose finale d’obinutuzumab ou de placebo

• Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test urinaire de grossesse négatif lors de la sélection. Un test positif sera confirmé par un test sérique de grossesse.

• Présence d’une maladie et/ou d’une insuffisance rénale significative associée au lupus, définie par l’un des critères suivants :

• RPCU 3,5 g/g lors de la sélection

• Biopsie rénale réalisée dans les 6 mois précédant la sélection ou pendant celle-ci montrant un lupus néphrétique de Classe III, IV et/ou V

• Débit de filtration glomérulaire  30 mL/min/1,73 m2 (estimé en utilisant l'équation Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) ou besoin d’une dialyse ou d’une transplantation rénale

• Selon l’avis de l’investigateur, le participant atteint d’un lupus néphrétique sévère qui nécessite probablement l’administration d’un traitement interdit par le protocole.

• Maladie neuropsychiatrique active sévère ou instable associée au lupus ou, de l'avis de l’investigateur, nécessitant probablement l’administration d’un traitement interdit par le protocole

• Les exemples de manifestations neuropsychiatriques du LES incluent notamment : méningite, rétinite, vascularite cérébrale, myélopathie, syndromes de démyélinisation, état confusionnel aigu, psychose, AVC en phase aiguë ou syndrome d’AVC, neuropathie crânienne, état de mal épileptique ou convulsions, ataxie cérébelleuse et mononévrite multiplexe.

• Syndrome de chevauchement actif avec connectivite mixte ou sclérose systémique dans les 12 mois précédant la sélection ou pendant celle-ci Syndrome catastrophique des antiphospholipides ou syndrome des antiphospholipides sévère dans les 12 mois précédant la sélection ou pendant celle-ci

• Un syndrome des antiphospholipides non catastrophique ou sévère et qui serait correctement contrôlé par un traitement anticoagulant pendant au moins 2 mois avant la sélection est acceptable.

• Antécédents de maladie cutanée ou articulaire inflammatoire non liée au LES au cours de l’année précédant le Jour 1 et qui, selon l’avis de l’investigateur, pourrait interférer avec les évaluations des manifestations cutanées ou articulaires du LES

• Antécédents de maladie autre que le LES traitée par corticoïdes oraux, IV ou IM pendant plus de 14 jours au total pendant la période d’un an précédant le Jour 1

• Administration de l’un des traitements interdits suivants :

• Tout traitement entraînant une déplétion des lymphocytes B (par exemple, anti-CD20, anti-CD19) ou anti-plasmocytes tel que, notamment, obinutuzumab, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, ou bortezomib, moins de 9 mois avant la sélection ou pendant celle-ci

• Si un traitement anti-CD20 ou anti-CD19 a été reçu entre 9 et 12 mois avant la sélection, le nombre de lymphocytes B CD19 périphériques doit être 25 cellules/μL

• Cyclophosphamide, tacrolimus, ciclosporine ou voclosporine au cours des 2 mois précédant la sélection ou pendant celle-ci.

• Tout traitement biologique (autre qu’un anticorps anti-CD20, anti-CD19 ou anti-plasmocytes) tel que, notamment, belimumab, ustekinumab, anifrolumab, secukinumab ou atacicept, au cours des 2  mois précédant la sélection ou pendant celle-ci.

• Inhibiteurs de la Janus kinase (JAK), de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou de la tyrosine kinase 2 (TYK2), incluant le baricitinib, le tofacitinib, l’upadacitinib, le filgotinib, l’ibrutinib ou le fenebrutinib ou tout traitement expérimental au cours des 2 mois précédant la sélection ou pendant celle-ci.

• Tout vaccin vivant au cours des 28  jours précédant la sélection ou pendant celle-ci.

• Risque élevé de saignement cliniquement significatif ou de toute affection nécessitant une plasmaphérèse, l’administration d’une immunoglobuline intraveineuse ou des transfusions aiguës de produits sanguins.

• Affection médicale significative ou non contrôlée qui, selon l’avis de l’investigateur, rendrait impossible la participation du patient à l’étude.

• Infection par le VIH.

• Pour les participants dont le statut du test VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué localement lors de la sélection, si les réglementations locales l’exigent.

• Infection tuberculeuse.

• La recherche d’une infection tuberculeuse latente sera effectuée localement lors de la sélection si les réglementations locales l’exigent ou selon la pratique clinique locale.

• La présence d’une infection tuberculeuse latente après la fin d’un traitement approprié n’est pas un critère de non-inclusion. Infection active de tout type, à l’exception d’une infection fongique du lit unguéal.

• Tout épisode majeur d’infection qui satisfait également à l’un des critères suivants :

  • Nécessite une hospitalisation au cours des 8 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

  • Nécessite un traitement par antibiotiques (ou anti-infectieux) IV au cours des 8 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

  • Nécessite un traitement par antibiotiques (ou anti-infectieux) oraux au cours des 2 semaines précédant la sélection ou pendant la sélection

  • L’administration d’antibiotiques ou d’anti-infectieux en l’absence d’épisode majeur d’infection n’est pas un critère de non-inclusion.

• Antécédents d’infection grave récidivante ou chronique.

• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

• Antécédents de cancer, incluant tumeurs solides, cancers hématologiques et carcinomes in situ, au cours des 5 dernières années.

• Les participants présentant des carcinomes cutanés (à l’exclusion dumélanome) qui ont été traités ou excisés et guéris sont éligibles.

• Intervention chirurgicale majeure nécessitant une hospitalisation au cours des 4 semaines précédant la sélection ou pendant celle-ci.

• Consommation abusive d’alcool ou de drogues actuelle ou au cours des 12  mois précédant la sélection ou pendant celle-ci.

• Intolérance ou contre-indication aux traitements à l’étude, incluant l’un des événements suivants :

  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux ou hypersensibilité connue à n’importe quel constituant de la perfusion d’obinutuzumab

  • Intolérance ou contre-indication aux corticoïdes oraux ou IV

  • Absence d’accès veineux périphérique

• L’un des paramètres biologiques suivants :

  • ASAT ou ALAT 2,5LSN

  • Neutrophiles 1,5103/μL

  • Positivité à l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (Ag HBs)

• Les participants qui sont négatifs pour l’Ag HBs et positifs pour l’anticorps dirigé contre la capside du virus de l’hépatite B (Ac anti-HBc) et chez qui l’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) n’est pas détectable sont éligibles, mais ils devront faire l’objet d’une surveillance mensuelle de l’ADN du VHB jusqu’à 12 mois après la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo.

• Sérologie positive pour l'hépatite C

• Les participants qui ont un résultat positif à la recherche des anticorps anti-virus de l’hépatite C et chez qui l’ARN du virus de l’hépatite C (VHC) n’est pas détectable pendant au moins 6 mois après la fin d’un traitement antiviral sont éligibles mais ils devront faire l’objet d’une surveillance mensuelle de l’ARN du VHC jusqu’à 12 mois après la dernière dose d’obinutuzumab ou de placebo.

• Taux d’hémoglobine  7 g/dL, sauf s’il est dû au LES actif

• Nombre de plaquettes 50 000/μL, sauf s'il est dû au LES actif